Понятия о мультифакториальных заболеваниях и их особенностях. Мультифакториальные заболевания, или болезни с наследственной предрасположенностью.  Сахарный диабет

Рассмотренные в предыдущих разделах генные и хромосомные болезни полностью определяются патологической наследственностью, т. е. мутациями. Вместе с тем известен широкий круг заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, некоторые формы сахарного диабета, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, атеросклероз, шизофрения, врожденные пороки развития и многие другие, возникновение которых во многом зависит от факторов внешней среды.

Возникновение широко распространенных заболеваний, которые вносят наибольший вклад в заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения, определяется взаимодействием наследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды. Эту многообразную группу заболеваний называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакториальной патологией. В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит большое генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций человека по ферментам, структурным, транспортным белкам и антигенным системам.

Данные о роли наследственности в возникновении подобных заболеваний были получены при различных исследованиях.

1. Семейные исследования. Медицинским работникам хорошо известен факт накопления определенных заболеваний в пределах одной родословной. В этой связи, например, возник термин «онкологическая семья», т. е. ситуация повторных случаев злокачественных заболеваний у родственников больного.

Когда заболевание в значительной мере определяется наследственными факторами, тогда среди родственников пробанда (больного) наблюдается большее число случаев болезни по сравнению с соответствующей выборкой контрольной группы здоровых лиц.

2. Изучение близнецов. Близнецовый метод позволяет получить надежные сведения о наследственной природе заболевания. Если возникновение заболевания в значительной степени зависит от наследственности, то частота конкордантности (совпадения) для монозиготных близнецов должна быть существенно выше, чем у дизиготных близнецов

3. Изучение связи заболевания с генетическими системами. Обнаружение связи, т. е. неслучайного сочетания заболевания с определенной генетической системой (например, группой крови системы АВ0), свидетельствует в пользу причинной роли генетических факторов. Показательной является ситуация с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и частотой 0(1) группы крови.

4. Результаты экспериментов на модельных животных. У некото¬рых животных отмечаются такие же заболевания, как и у человека. Это используют для генетического анализа заболевания путем проведения определенных типов скрещивания и наблюдения за потомками.

Особенности болезней с наследственным предрасположением

В отличие от моногенных заболеваний анализ родословных не позволяет диагностировать болезни с наследственной предрасположенностью. Как было показано ранее, моногенные признаки дискретны, поскольку мутантные аллели обусловливают различающиеся фенотипы. Анализ родословных при таких заболеваниях позволяет понять их наследственную природу. При болезнях с наследственным предрасположением соотношение здоровых и больных, как правило, не соответствует менделевскому расщеплению. Это и понятно, поскольку для возникновения мультифакториальных болезней необходимо действие факторов внешней среды. Очевидно, что разные индивиды даже в рамках одной родословной подвержены воздействию различных факторов сре¬ды. Например, члены одной семьи могут работать в различных сферах народного хозяйства, контактировать с различными физическими или химическими веществами или биологическими объектами и даже проживать в различных климатических услови¬ях и т. д. Вместе с тем известно, что для мультифакториальных заболеваний вероятность (или риск) развития заболевания у родственников больного гораздо выше, чем в популяции.

Наследственная предрасположенность к различным заболеваниям может иметь различную генетическую основу. В некоторых случаях наследственная предрасположенность определяется одним единственным мутантным геном, в других формируется при совместном действии нескольких генов. В первом случае говорят о моногенной предрасположенности, во втором - о полигенной основе заболевания.

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются тем, что предрасположенность к развитию заболевания определяется только одним мутантным геном. Для патоло¬гического проявления мутантного гена требуется обязательное действие, как правило, специфического внешнесредового фактора. Такие воздействия могут быть связаны с физическими, химическими, в том числе лекарственными, препаратами и биологическими факторами. Без воздействия специфического (разрешающего) фактора даже при наличии в генотипе мутантного гена заболевание не развивается. Если индивид не обладает подобной мутацией, но подвержен влиянию специфического фактора среды, заболевание также не развивается К настоящему времени известно более 40 генов, мутации которых могут вызывать болезни при действии «проявляющих» факторов среды, специфичных для каждого гена.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением определяются сочетанием аллелей нескольких генов. Любой из генов,

Входящих в «комплекс предрасположенности», как правило, оказывает малое, но суммирующееся влияние на формирование предрасположенности. Генетики называют подобное влияние аддитивным (англ. additive - добавка). На практике возникают значительные трудности в дифференцировке ситуаций, когда заболевание обус¬ловлено только полимерным характером взаимодействия генов или сочетанием взаимодействия нескольких генов и факторов среды (мультифакториальные заболевания).

Мультифакториальные признаки могут быть прерывными или непрерывными, однако любая подобная болезнь (или признак) всегда определяется взаимодействием гена (или многих генов) и факторов внешней среды.

По многим признакам отмечается непрерывный переход от минимальных значений признака до максимальных. Большинство людей относятся к средней части распределения и только очень незначительное число попадает в крайние части (как слева, так и справа от средней части).

Признаки, для которых характерен подобный тип распределения, обусловлены совместным действием многих генов и многих факторов среды.

Большинство нормальных и патологических характеристик че¬ловека являются непрерывными мультифакториальными признаками. Подобные признаки имеют непрерывное распределение в популяции. Так, например, в норме по росту в популяции существует непрерывная изменчивость: от очень низкого роста до очень высокого со средним значением, близким к 170 см (см. рис.)Распределение по росту соответствует так называемому нормальному распределению («колоколообразная» кривая), при котором большинство индивидов находятся вблизи среднего значения. Такое распределение значений любого свойства организма (в данном случае роста) является характеристикой непрерывного мультифакториально обусловленного признака. Описанное распределение характерно для таких признаков, как интеллект, рост, вес, размер эритроцитов, количество лейкоцитов, содержание сахара в крови, окраска кожных покровов и т. д.

В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболеваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Приведем примеры некоторых «прерывистых» мультифакториальных заболеваний человека: изолированные врожденные пороки развития - расщелина губы и неба; врожденные пороки сердца; дефекты невральной трубки; пилоростеноз; частые заболевания у взрослых - гипертоническая болезнь; рев¬матоидный артрит; язвенная болезнь; шизофрения; эпилепсия; бронхиальная астма.

Для перечисленных и подобных патологических состояний от¬мечается более высокая частота у близких родственников по срав¬нению с общей популяцией, зависимость риска развития заболе¬вания от степени родства с заболевшим и тяжестью заболевания пробанда. Как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения боль¬ных и здоровых.

Особенности наследования прерывистых мультифакториальных заболеваний хорошо демонстрируются на примере врожденного порока развития - расщелины губы и нёба. Родители ребенка с данным врожденным пороком, как правило, здоровы. Однако рож¬дение больного ребенка свидетельствует, что каждый из них яв¬ляется носителем многих аддитивных, условно аномальных ге¬нов, количество которых все же недостаточно для формирования дефекта. Если ребенок случайным образом унаследует критическое число «аномальных» генов, т. е. превысит порог, у него воз никает порок развития - расщелина губы. Предрасположенное! (определяемая генетическими факторами) в данном случае мо¬жет соответствовать кривой нормального распределения (рис. 5.16). Часть популяции, располагающаяся справа от порогового уров¬ня, соответствует частоте заболевания в популяции, равной для данного порока 0,1 %. Для родителей больного ребенка кривая предрасположенности сдвигается вправо. Это означает, что для родственников первой степени родства частота (или риск) забо¬левания составляет уже 4 %. Близость к порогу конкретных инди¬видов в популяции отражается накоплением у них микропризнаков или микроформ, обнаруживаемых в зоне развития порока (таких, например, как расщепление язычка, аномалии зубов и прикуса, асимметрия прикрепления крыльев носа и др.).

Для любого подобного признака или заболевания можно утверждать, что индивиды, расположенные левее от линии порога, распределены по отдельным генетическим классам (в зависимости от генетической конституции). Если в классах, рас¬положенных в левой части кривой, болеет небольшое число лю¬дей, то по мере сдвига вправо частота больных увеличивается вплоть до подавляющего большинства в крайней правой части кривой. В медико-биологическом смысле это означает, что при низкой генетической предрасположенности для развития заболевания необходимо очень неблагоприятное сочетание многих средовых факторов. При высокой генетической предрасположенности заболевание способно развиться как бы без видимых предрасполагаю¬щих воздействий среды.

Для решения многих теоретических проблем и практических медицинских задач, связанных с мультифакториальными заболеваниями, требуется определить меру участия наследственности и среды в возникновении патологии. Особое значение в изучении сложнонаследуемых признаков и заболеваний имеют генетически идентичные индивиды, которые встречаются в человеческих популяциях - идентичные близнецы.

Вопросы и задания

1. Составьте классификацию форм наследственной патологии человека.

2. Что такое генные болезни? Какие методы можно использовать для анализа наследования моногенных заболеваний? Объясните причины возникновения генных болезней человека.

3. Составьте классификацию генных болезней человека. Приведите примеры известных вам генных заболеваний.

4. Сделайте символическую запись генотипов следующих индивидуумов и определите вероятность появления у них соответствующих патологических признаков: 1) мужчина, гетерозиготный по гену фенилкетонурии (аутосомно-рецессивный тип наследования); 2) женщина, гомозиготная по гену фенилкетонурии; 3) мужчина, гетерозиготный по гену ахондроплазии (аутосомно-доминантный тип наследования); 4) женщина, гетерозиготная по гену гемофилии (X-сцепленный, рецессивный тип наследования); 5) мужчина, гемизиготный по гену гемофилии.

5. Перечислите особенности родословных схем при наследовании в семьях следующих типов моногенных заболеваний: 1) аутосомно-доминантный; 2) аутосомно-рецессивный; 3) X-сцепленный, доминантный; 4) X-сцепленный, рецессивный; 5) Y-сцепленный.

6. Что такое хромосомные болезни человека? Какие методы используются для изучения этих болезней?

7. Составьте классификацию и приведите примеры известных вам хромосомных болезней человека. Объясните цитологическую основу (механизм) возникновения этих болезней.

8. Сделайте заключение о нормальном либо патологическом состоянии и половой принадлежности людей со следующими кариотипами: 1) 46, XX; 2) 46, XY; 3) 47, ХХ,+21; 4) 47, XX,+21; 5) 47, ХХ,+13; 6) 47, ХY,+18; 7) 45, X; 8) 47, XXX; 9) 47, ХХY; 10) 48, ХХХY.

9. Сделайте символическую запись кариотипов следующих индивиду¬умов: 1) нормальный мужчина; 2) нормальная женщина; 3) мальчик с синдромом Дауна (простая трисомия); 4) мальчик с синдромом Патау; 5) девочка с синдромом Эдвардса; 6) индивидуум с синдромом Клайн-фельтера; 7) индивидуум с синдромом Шерешевского -Тернера; 8) де¬вочка с синдромом «кошачьего крика».

10. Сделайте заключение о возможном кариотипе индивидуума на основании сведений о его вторичных половых признаках и содержании телец полового хроматина в ядрах клеток слизистой оболочки щеки: 1) фенотип женский, более 20 % клеток имеют одно тельце полового хроматина; 2) фенотип женский, половой хроматин не обнаружен; 3) фенотип женский, более 20 % клеток имеют два тельца хроматина; 4) фенотип мужской, хроматин обнаружен у 1 % исследованных клеток; 5) фенотип мужской, более 20 % клеток имеют одно тельце полового хроматина; 6) фенотип мужской, более 20 % клеток имеют два тельца хроматина.

11. Что такое мультифакториальные болезни человека? Назовите известные вам примеры мультифакториальных заболеваний. Какие методы могут быть использованы для изучения этих болезней?

12. Как можно с помощью близнецового метода оценить роль наследственности и факторов среды в развитии мультифакториальных заболеваний?

Глубокую мысль, высказанную Л. Н. Толстым в начале романа «Анна Каренина» - «Все счастливые семьи похожи друг на друга, каждая несчастливая семья несчастлива по-своему», - в полной мере можно отнести к семьям, имеющим здоровых и больных детей. Действительно, каждая семья с ребенком, болеющим наследственным заболеванием, несчастлива по-своему: длительная тяжелейшая болезнь, ранняя смерть, умственное недоразвитие и т. д. Любой человек хочет иметь здоровое потомство. Наблюдаемое во всем мире и в России уменьшение числа детей в семье (1 - 2 ребенка) особенно обостряет вопрос о рождении только здорового ребенка.

Вся наследственная патология определяется генетическим «грузом», который возникает по двум причинам. Первая причина - сегрегация, т. е. передача патологического гена потомству от больных родителей или носителей патологического гена. Вторая - «свежая» или вновь возникшая мутация. В этом случае изменение наследственного аппарата происходит в половых клетках здоровых родителей. В результате этого гамета с «новой» мутацией дает начало развитию больного ребенка, хотя родители не имели этой мутации.

Медицинские последствия «груза» наследственной патологии у человека проявляются повышенной смертностью, сокращением продолжительности жизни, увеличением числа больных наследственными заболеваниями, увеличением объема медицинской помощи.

Около трети всей детской смертности в развитых странах обусловлено наследственными болезнями и врожденными пороками развития. Как правило, наследственные болезни имеют хроническое течение. Больные с наследственной патологией нуждаются в ранней и постоянной медицинской помощи. В этой связи перед индивидуумом, семьей и обществом возникает целый ряд моральных, экономических, социальных и правовых проблем.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в понимании этиологии и патогенеза многих наследственных и врожденных заболеваний, достижения в лечении этих заболеваний еще не очень впечатляющие. Вот почему профилактика наследственных болезней должна занимать определяющее в работе медицинского персонала и в организации здравоохранения.

^ Тема 8 ВИДЫ ПРОФИЛАКТИКИ

Профилактика - это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение возникновения и развития наследственных и врожденных болезней. Различают первичную, вторичную и третичную профилактики наследственной патологии.

Первичная профилактика наследственных болезней - это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение зачатия больного ребенка. Реализуется это планированием деторождения и улучшением среды обитания человека.

Планирование деторождения включает три основные позиции.

1. Оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин находится в пределах 21-35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией).

2. Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных).

3. Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.

Улучшение среды обитания человека направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций. Осуществляется это жестким контролем содержания мутагенов и тератогенов в среде обитания человека.

Вторичная профилактика осуществляется за счет прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания у плода или установления диагноза пренатально. Прерывание может происходить только с согласия женщины в установленные сроки. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь. Прерывание беременности - решение явно не самое лучшее, но в настоящее время единственно пригодное при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.

Третичная профилактика наследственных болезней направлена на предотвращение развития заболевания у родившегося ребенка или его тяжелых проявлений. Эту форму профилактики можно назвать нормокопированием, т. е. развитие здорового ребенка с патологическим генотипом. Третичная профилактика некоторых форм наследственной патологии может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле. Предотвращение развития наследственного заболевания (нормокопирование) включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно или после рождения.

Для некоторых наследственных заболеваний (например, резус-несовместимость, некоторые ацидурии, галактоземия) возможно внутриутробное лечение.

Наиболее широко предотвращение развития заболевания используется в настоящее время для коррекции (лечения) после рождения больного. Типичным примером третичной профилактики могут быть фенилкетонурия, гипотиреоз. Можно еще назвать целиакию - заболевание, которое развивается в начале прикорма ребенка манной кашей. У таких детей имеется непереносимость злакового белка глютена. Исключение таких белков из пищи полностью гарантирует ребенка от тяжелейшей патологии желудочно-кишечного тракта.

^ ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ФОРМЫ ПРОФИЛАКТИКИ

Профилактика осуществляется в нескольких организационных формах:

Медико-генетическое консультирование;

Периконцепционная профилактика;

Пренатальная и преиконцепционная диагностика;

Преклиническая диагностика;

Диагностика гетерозиготных состояний;

Диспансеризация семей с наследственной патологией;

Проверка на мутагенность и гигиеническая регламентация факторов среды;

Пропаганда медико-генетических знаний среди медицинского персонала и населения.

В настоящее время в практическом здравоохранении в России программы профилактики врожденной и наследственной патологии реализуются в медико-генетическом консультировании, пренатальной диагностике, неонатальном скрининге наследственных болезней обмена. Остальные формы еще не введены.

Медико-генетическое консультирование

Медико-генетическое консультирование представляет собой специализированную медицинскую помощь населению и является в настоящее время основным видом профилактики врожденной и наследственной патологии. Генетическое консультирование - это врачебная деятельность, направленная на предупреждение появления больных с врожденной и наследственной патологией.

В медико-генетическую консультацию, как правило, обращаются:

Здоровые родители, у которых родился больной ребенок;

Семьи, где болен один из супругов, и родителей интересует прогноз здоровья будущих детей;

Семьи практически здоровых детей, у которых по линии одного или обоих родителей имеются родственники с наследственной патологией;

Родители, желающие узнать прогноз здоровья братьев и сестер больного ребенка (не возникнет ли аналогичное заболевание у них в дальнейшем, а также у их детей);

Семьи, в которых супруги являются кровными родственниками;

Беременные женщины с повышенным риском рождения аномального ребенка (пожилой возраст, перенесенное на ранних сроках беременности серьезное заболевание, прием лекарственных препаратов, работа на вредном предприятии и др).

У родителей и медицинских работников должна быть настороженность в отношении наследственной патологии, когда у ребенка обнаруживаются следующие признаки:

Задержка (нарушение) физического или психического развития;

Врожденные пороки развития внутренних и наружных органов;

Специфический цвет или запах мочи и тела; частые инфекционные заболевания; изменения кожи, волос, ногтей, зубов; аномалии скелета;

Патология органов зрения, катаракта, атрофии; увеличение печени и селезенки.

Кроме перечисленных выше признаков, заподозрить наследственную патологию и направить семью на медико-генетическую консультацию необходимо: при аналогичных случаях заболевания у родственников; при наличии самопроизвольных абортов, мертворождений, детей с пороками развития; в случаях внезапной смерти; родителей в возрасте (женщин старше 35, мужчин старше 45 лет); при первичном бесплодии.

При наличии любого из перечисленных состояний крайне важно обратиться к врачу-генетику, который поможет исключить или подтвердить наследственное заболевание и определит нужные рекомендации.

При консультировании возникают не только генетические, диагностические, но и этические вопросы: вмешательство в тайну семьи при составлении родословной; обнаружение носителя патологического гена; несовпадение паспортного и биологического отцовства; необходимость стерилизации и искусственного оплодотворения при высоком генетическом риске.

Медицинские работники, особенно средний медицинский персонал, проводящий много времени с больным и членами его семьи, должны быть осторожны в интерпретации любых данных.

Пренатальная диагностика

Пренатальная диагностика - это дородовое определение врожденной или наследственной патологии у плода. С организационной точки зрения все беременные (без специальных показаний) должны обследоваться для исключения наследственной патологии просеивающими методами (ультразвуковое обследование, биохимические исследования сыворотки беременных).

Особое внимание должно быть уделено проведению специальных методов дородовой диагностики по строгим показаниям для исключения конкретных наследственных заболеваний, уже име¬ющихся в данной семье.

Показаниями для проведения пренатальной диагностики являются:

Наличие в семье точно установленного наследственного заболевания;

Возраст матери старше 35 лет, отца старше 45 лет;

Наличие у матери Х-сцепленного рецессивного патологического гена;

Беременные, имеющие в анамнезе спонтанные аборты, мертворождения неясного генеза, детей с множественными врожденными пороками развития и с хромосомной патологией;

Наличие структурных перестроек хромосом у одного из родителей;

Гетерозиготность обоих родителей при аутосомно-рецессивных заболеваниях.

В пренатальной диагностике используют неинвазивные и инвазивные методы.

Неинвазивные методы пренатальной диагностики. Ультразвуковое исследование плода становится обязательным компонентом обследования беременных женщин. С развитием и совершенствованием оборудования и методики УЗИ становится возможной диагностика хромосомных болезней и врожденных пороков развития во втором триместре беременности. С помощью УЗИ диагностируются пороки развития конечностей, дефекты невральной трубки, дефекты передней брюшной стенки, гидро- и микроцефалия, пороки сердца, аномалии почек.

Для диагностики врожденной и наследственной патологии УЗИ необходимо проводить в динамике на ранних и более поздних сроках беременности, по меньшей мере два раза (12 - 14 недели и 20-21 недели беременности).

Биохимические методы включают определение уровня альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина, несвязанного эстрадиола в сыворотке крови беременных. Эти методы являются просеивающими как предварительные для выявления врожденных пороков развития (дефекты невральной трубки, дефекты передней брюшной стенки), многоплодной беременности, внутриутробной гибели плода, маловодия, угрозы прерывания, хромосомных заболеваний плода и других патологических состояний. Оптимальные сроки исследования - 17-20 недель беременности.

Инвазивные методы. К инвазивным методам относятся: амнио-центез, хорионбиопсия и кордоцентез, плацентоцентез и фето-скопия.

Амниоцентез - процедура получения амниотической жидкости (15-20 мл) путем пункции амниотического мешка через переднюю брюшную стенку или через влагалище на 16 -20-й неделе беременности. После 20-й недели количество «жизнеспособных» клеток значительно уменьшается. Клетки плода, содержащиеся в плодной жидкости, выращиваются на специальных средах для последующей диагностики всех хромосомных болезней. Диагностика генных болезней молекулярно-генетическими методами возможна и без культивирования клеток. При проведении амниоцентеза возможны осложнения (гибель плода, инфицирование полости матки). Однако этот риск не превышает 0,5 %.

Хорионбиопсия проводится на 7- 11-й неделях беременности с целью получения клеток для пренатальной диагностики. Клетки ворсин хориона несут такую же генетическую информацию, как и клетки плода. Анализ этих клеток цитогенетическими, биохимическими или молекулярно-генетическими методами используется для дородовой диагностики многих наследственных болезней.

Кордоцентез - взятие крови из пупочной вены плода проводится на 15-22-й неделях беременности, некоторые специалисты проводят эту процедуру на более ранних сроках. Культивирование лейкоцитов дает возможность провести цитогенетический анализ. Кроме того, по образцам крови возможна биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика наследственных болезней без культивирования.

Фетоскопия используется при проведении биопсии кожи или печени, либо при переливании крови плоду. С ее помощью может осуществляться прямое наблюдение плода, диагностика заболеваний кожи, нарушений развития половых органов, дефектов лица, конечностей и пальцев. Однако в настоящее время фетоскопия как метод дородовой диагностики применяется редко.

Неонатальный скрининг наследственных болезней обмена

Наиболее успешно программы ранней (доклинической) диагностики наследственных болезней были использованы в отношении наследственных болезней обмена веществ у новорожденных. Их осуществление базируется на массовом характере обследования, безотборном подходе к обследованию, двухэтапном подходе к диагностике.

Массовому просеиванию подлежат наследственные заболевания обмена:

Приводящие к гибели или стойкой утрате трудоспособности и инвалидизации (без раннего выявления и своевременного лече¬ния);

Встречающиеся с частотой не реже чем 1:20 000 новорожденных;

Для которых разработаны адекватные и экономичные методы предварительного (скрининг) выявления и эффективные подтверждающие методы;

Для которых разработаны методы лечения, реабилитации и адаптации.

В европейских странах массовый скрининг проводится для доклинического выявления фенилкетонурии, гипотиреоза, врожденной гиперплазии надпочечников, галактоземии и муковисцидоза.

В России массовое просеивание новорожденных на фенилкето-нурию осуществляется почти повсеместно и на гипотиреоз в отдельных регионах.

Периконцепционная профилактика - это комплекс мероприятий для обеспечения оптимальных условий для созревания зародышевых клеток, образования зиготы, имплантации зародыша и его раннего развития.

Показаниями для периконцепционной профилактики являются:

Наличие в семье риска по врожденным порокам развития, таким как дефекты невральной трубки, расщелины губы и нёба, пороки сердца и др.;

Привычное невынашивание беременности, рождение детей с гипотрофией;

Сахарный диабет и некоторые другие эндокринопатии;

Хроническая соматическая патология у одного из родителей;

Работа одного из супругов на вредном производстве.

Периконцепционная профилактика возможна при условии, что беременность не случайная, а супруги ее планируют. За 3 - 4 мес до зачатия супруги проходят подробное медицинское обследование, в том числе на наличие инфекции. Профилактическое лечение с применением специального комплекса витаминов, микроэлементов супруги проходят за 2-3 мес. до зачатия. Желательно соблюдать сбалансированное питание. При наступлении беременности женщина проходит обследование по програме пренатальной диагностики.

^ ЗНАЧЕНИЕ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Одной из главных задач медицинской генетики является профилактика наследственных болезней. Людям, вступившим в XXI в., необходимо знать, на каком этапе находится данная наука и каковы ее достижения. В настоящее время появилась возможность предотвращать многие наследственные заболевания. Необходимо, чтобы каждый знал, чем он рискует и какими возможностями выбора располагает.

По мере повышения биологической и генетической образованности широких масс населения родители или молодые супружеские пары, еще не имеющие детей, все чаще обращаются в медико-генетическую консультацию. Среднему медицинскому персоналу в этой связи отводится немаловажная роль в плане ознакомления населения с возможностью проведения дородового консультирования.

Однако это небольшая часть того, что можно реально осуществлять в женских консультациях, на педиатрических участках или в других структурах здравоохранения. Так, пропаганда здорового образа жизни актуальна не только во время беременности, но и на всех этапах жизнедеятельности человека, начиная с детского возраста. Знания о том, что курение и употребление алкоголя матерью или отцом будущего ребенка повышают вероятность рождения младенца с врожденной патологией, должны пропагандироваться среди детского и взрослого населения. Загрязнения воды, воздуха, пищевых продуктов веществами, обладающими мутагенным или канцерогенным действием (вызывающими возникновение мутаций), может способствовать появлению наследственных заболеваний.

Таким образом, применение достижений генетики в практической медицине способствует предупреждению рождения детей с наследственными заболеваниями и врожденными пороками развития, ранней диагностике и лечению больных.

Вопросы и задания

1. Дайте определение термину «профилактика».

2. Назовите пути реализации первичной профилактики.

3. С помощью каких мероприятий реализуется вторичная профилактика?

4. Как проявляется наследственная патология?

5. Назовите организационные формы профилактики.

6. Что такое медико-генетическое консультирование?

7. Каковы задачи медико-генетического консультирования?

8. Перечислите причины обращаемости в медико-генетическую консультацию.

9. Перечислите признаки, на основании которых можно заподозрить наследственную патологию.

10. Что такое пренатальная диагностика?

11. Назовите показания для проведения пренатальной диагностики.

12. Перечислите неинвазивные и инвазивные методы диагностики.

13. Назовите критерии отбора наследственных заболеваний для просеивающих программ диагностики наследственных болезней у новорожденных.

14. Перечислите наследственные заболевания, по которым проводится массовый скрининг в России и западных странах.

15. Назовите показания для периконцепционной профилактики.

16. В чем заключается периконцепционная профилактика?

Приложение1

Краткая характеристика некоторых моногенных наследственных заболеваний

Приложение2

Примеры записи кариотипов

К мультифакториальным болезням (болезням с наследственной предрасположенностью) относится самая большая группа болезней - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, сахарный диабет, шизофрения, эпилепсия и др. Их иногда обозначают многофакторными или полигемпыми болезнями. Мультифакториальные болезни имеют сложный характер наследования.

Мультифакториальные болезни связаны с действием многих генов, поэтому их называют мультифакториальными (англ. factor- ген). Генетика частых хронических заболеваний детского возраста, а также и взрослых, остается одной из сложных проблем медицинской генетики.

Болезни с наследственной предрасположенностью могут реализоваться только путем тесного взаимодействия генетической конституции (полигенов или мопогенов) индивида и факторов внешней среды как неотъемлемых факторов. Предполагается, что без средовых факторов не может реализоваться генетическая предрасположенность. Это связано с тем, что при заболеваниях, связанных с нарушением системы аллельных генов, снижена норма реакций и адаптация к различным воздействиям. Например, формирование гипертонической болезни наблюдается на фоне стресса, психических нагрузок; сахарного диабета - при нарушениях питания, переедании, ожирении и т.д. Эта группа болезней сложна для изучения, так как приходится выделить не только наследственные и средовые факторы, но и определить их удельный вес.

Эта группа болезней отличается от генных болезней тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Среди них также различают

· моногенные, при которых наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и

· полигенные. Последние определяются многими генами, которые в нормальном состоянии, но при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают предрасположение к появлению заболевания. Они называются мультифакториальными заболеваниями (МФЗ).

Заболевания моногенные с наследственным предрасположением относительно немногочисленны. К ним применим метод менделевского генетического анализа. Учитывая важную роль среды в их проявлении, они рассматриваются как наследственно обусловленные патологические реакции на действие различных внешних факторов (лекарственных препаратов, пищевых добавок, физических и биологических агентов), в основе которых лежит наследственная недостаточность некоторых ферментов.

К таким реакциям могут быть отнесены наследственно обусловленная непереносимость сульфаниламидных препаратов, проявляющаяся в гемолизе эритроцитов, повышении температуры при применении общих анестезирующих средств.

У человека описана мутация, обусловливающая патологическую реакцию на загрязнение атмосферы, которая проявляется в раннем развитии эмфиземы легких (в возрасте 30-40 лет). У генетически чувствительных индивидов нежелательные реакции могут вызывать некоторые компоненты пищи и пищевые добавки. Известна непереносимость у ряда людей молочного сахара -лактозы. Гены непереносимости лактозы широко распространены среди азиатского населения (до 95-100%) и среди американских негров и индейцев (до 70-75%). У некоторых людей наблюдается непереносимость к употребляемым в пищу конским бобам, вызывающим у них гемолиз. Ряд лиц не переносит жирной пищи и в раннем возрасте страдает атеросклерозом, что повышает риск инфаркта миокарда. У некоторых людей употребление в пищу сыра и шоколада провоцирует мигрень. Отмечены специфические реакции людей на алкоголь. Консерванты и пищевые красители у некоторых людей не подвергаются нормальному усвоению, что также проявляется в непереносимости этих компонентов пищи.

Наряду с химическими агентами у людей отмечается наследуемая патологическая реакция на физические факторы (тепло, холод, солнечный свет) и факторы биологической природы (вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, вакцины). Иногда отмечается наследственная устойчивость к действию биологических агентов. Например гетерозиготы HbA HbS устойчивы к заражению возбудителем тропической малярии.

К болезням с наследственной предрасположенностью, обусловленной многими генетическими и средовыми факторами, относятся такие заболевания, как псориаз, сахарный диабет, шизофрения. Этим заболеваниям присущ семейный характер, и участие наследственных факторов в их возникновении не вызывает сомнений. Однако генетическая природа предрасположенности к ним пока не расшифрована.

Нередко предрасположенность к ряду заболеваний наблюдается у людей с определенным сочетанием различных генов. Так, у людей со II (А) группой крови чаще наблюдается рак желудка и кишечника, матки, яичников и молочной железы, а также пернициозная анемия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, холецистит, желчно-каменная болезнь, ревматизм. У людей с I (0) группой крови чаще встречается язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Установление с помощью различных методов генетических исследований точного диагноза заболевания, выяснение роли наследственности и среды в его развитии, определение типа наследования в случае наследственных болезней дают возможность врачу разрабатывать методы лечения и профилактики появления этих заболеваний в следующих поколениях.

Известно большое количество нормальных и патологи­ческих признаков, генетическая изменчивость которых до­статочно очевидна, но ее нельзя объяснить простым менделевским типом наследования. Однако даже при менделевском типе наследования невозможно с полной уверенностью сказать, что анализируемый ген является единственной причиной признака, так как один и тот же фенотип может быть обусловлен мутациями в разных локусах.

К таким труднообъяснимым с помощью менделевского наследования признакам относятся редкие качественные отклонения от нормы и широко распространенные призна­ки. Болезни с наследственной предрасположенностью оп­ределяются взаимодействием наследственных и средовых факторов. В основе данной группы патологии лежит широ­кий генетический балансированный полиморфизм популя­ций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам. В популяциях человека около 25% локусов представлено двумя и более аллелями. Индивидуаль­ные комбинации последних многообразны. Генетическая уникальность человека выражается в физических и психи­ческих особенностях, реакциях на патогенные факторы среды. Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с определенным генотипом, т. е. при сочетании «предрасполагающих» аллелей и провоцирующим действием факторов среды. Кроме того, один и тот же ген может в одних условиях вызывать повышенную, а в дру­гих – пониженную способность к воспроизведению признака (признаков).

Болезни с наследственным предрасположением отличаются от моногенных болезней тем, что для их проявления необходимо действие определенных факторов внешней среды.

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью детерминируются одним мутантным геном, но для их проявления требуется обязательное действие конкретного фактора внешней среды, который по отношению к данной болезни является специфическим.

Учитывая важную роль факторов окружающей среды в проявлении этих заболеваний, их следует рассматривать как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов. Это может быть извращенное реагирование на фармакологические препараты, на загрязнение атмосферы, на пищевые вещества и добавки, на физические и биологические факторы.

Эти заболевания немногочисленны, их профилактика и лечение разработаны и эффективны в достаточной степени.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением детерминируются многими генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем измененным, и осуществляются во взаимодействии с факторами окружающей среды. Роль генетических и средовых факторов различна не только для конкретной болезни, но и для каждого человека.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением составляют 90 % хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь.

При заболеваниях всегда присутствует некая комбинация взаимодействующих друг с другом мутантных генов. Индивид, унаследовавший комбинацию, переходит «порог риска», т. е. теперь только факторы окружающей среды определяют, разовьется ли у него и в какой степени болезнь.

Также все кровные родственники больного рискуют приобрести тот же синдром, т. к. каждый из них имеет половину его генов. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероятность наследования подобной комбинации генов. А также вероятность наследования «рискованной» комбинации генов уменьшается по мере увеличения числа генов, необходимых для проявления болезни.

Но поскольку идентификация генов в комбинации и подсчет их точного числа очень затруднены и часто невозможны, расчет риска наследования для родственников больного основывается на эмпирических оценках, т. е. на оценке обстановки в каждой конкретной семье. Чем больше число пораженных родственников и чем тяжелее заболевание, тем выше риск для остальных родственников.

Существует ряд гипотез, которые объясняют происхож­дение мультифакториальных заболеваний. К признакам, способствующим развитию мультифакториальных заболе­ваний относятся признаки, обусловленные многими гене­тическими и средовыми факторами, которые взаимодей­ствуют друг с другом суммарным (аддитивным) образом.

Выделяют 3 класса подобных признаков:

1. Признаки, характеризующиеся постоянными раз­личиями. Сюда относятся экстремальные варианты нор­мального ряда признаков, выходящие за пределы границ нормальных показателей (ниже нижней границы или выше верхней границы) с отклонениями от средних зна­чений более, чем на две ошибки. Этот класс признаков хорошо описывается с помощью гауссова распределения (по формуле). Если большинство различий количественных признаков (например, рост, масса тела) имеет нормаль­ное распределение в популяции (кривая с одной верши­ной) и является нормой (94% всех различий), то мень­шая доля различий относится к признакам, характери­зующимся постоянными различиями (6% различий).

2. Врожденные пороки развития (ВПР) с подвержен­ностью к частичным изменениям, не сопровождающим­ся клиническим эффектом. Сюда относятся ВПР мультифакториальной природы: пороки невральной трубки (spina bifida, анэнцефалия), «заячья губа», «волчья пасть», врож­денные пороки сердца и магистральных сосудов, синд­ром Клиппеля–Фейла (аномалии шейных позвонков), синдром Пьера–Робина (расщелина неба, микрогнатия, глоссоптоз) и др.

3. Хронические широко распространенные заболевания неинфекционной природы. К ним относятся артериальная гипертензия, бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, псориаз, сахарный диабет, язвенная болезнь же­лудка и 12-перстной кишки, ревматизм, шизофрения, ма­ниакально-депрессивный психоз, многие формы рака и др. Если исключить моногенные болезни, хромосомные синдромы, травмы, острые инфекционные и бактериаль­ные заболевания, то все оставшееся (а это около 90% слу­чаев хронической неинфекционной патологии человека) и будет относиться к мультифакториальным заболеваниям.

Мультифакториальные болезни при всем их многооб­разии характеризуют некоторые общие черты: 1) высокая частота в популяции; 2) существование клинических форм, образующих в популяции непрерывный ряд от скрытых субклинических до резко выраженных проявлений; 3) бо­лее раннее начало и некоторое усиление клинических про­явлений в нисходящих поколениях; 4) значительные по­ловые и возрастные различия в популяционной частоте нозологических форм; 5) относительно низкий уровень конкордантности по манифестным проявлениям болезни у монозиготных близнецов (60% и ниже), тем не менее, пре­вышающий соответствующий уровень у дизиготных близ­нецов; 6) несоответствие закономерностей наследования простым менделевским моделям; 7) зависимость степени риска для родственников больного от частоты болезни в популяции (она тем выше, чем реже встречается данное заболевание), риск возрастает с рождением каждого сле­дующего больного, кроме того, он повышается по мере увеличения степени тяжести болезни пробанда; 8) сход­ство клинических и других проявлений болезни у бли­жайших родственников и пробанда, что отражает коэф­фициент наследуемости (для полигенных болезней он пре­вышает 50-60%).

В основе любого мультифакториального заболевания лежит несколько причин. Причем индивидуальный вклад (эффект) каждой из причин в проявлении болезни может быть незначительным, и только суммарный их вклад ведет к развитию заболевания. Так, например, у лиц с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу в семье имеют место подобные случаи заболевания, в анамнезе часто фигурируют артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, гиподинамия, ожирение, злоупотреб­ление алкоголем и никотином. Чаще инсульт возникает у лиц мужского пола в возрасте 60-65 лет и старше.

При многих мультифакториальных заболеваниях один и тот же патогенетический механизм может быть запу­щен несколькими способами: либо одной причиной, либо комбинацией из нескольких причин. Одни причины мо­гут быть генетическими (главный ген, полигенный ком­плекс), другие чисто средовыми (соматические аллерге­ны), поведенческими (пристрастие к определенной пище) или социальными (влияние родителей, окружения).

Врожденные пороки развития - стойкие отклонения от нормальной структуры и функций отдельных органов или тканей организма, развивающиеся внутриутробно в процессе онтогенеза.

Одной из основных причин, вызывающих врожденные пороки развития, являются изменения в генетическом аппарате – мутации, которые могут затронуть ограниченный участок хромосомы и привести к изменению одного гена (генные мутации), участок хромосомы с несколькими генами, целую хромосому (хромосомные мутации) или весь хромосомный набор (геномные мутации). К врожденным порокам развития приводит также влияние в период беременности тератогенных факторов (некоторые инфекционные заболевания, радиоактивное излучение, лекарственные препараты и др.), вызывающих нарушения процессов размножения, миграции и дифференцировки клеток.

Виды врожденных пороков развития

По этиологическому принципу врожденные пороки развития подразделяют на наследственные (образуются в результате мутаций), экзогенные (возникают под действием внешних вредных факторов) и мультифакториальные (происходят от совместного воздействия генетических и экзогенных факторов). Кроме того, все врожденные пороки развития делятся на изолированные, затрагивающие один орган, системные и множественные.

Изолированные и системные врожденные пороки развития классифицируют по анатомо-физиологическому принципу: пороки развития центральной нервной системы; пороки сердечно - сосудистой системы, пороки костно-мышечной системы и т. д. Множественные врожденные пороки развития встречаются при хромосомных болезнях, генных болезнях и некоторых других заболеваниях.

К врожденным порокам развития относятся также: аплазия (агенезия) – полное отсутствие органа или его части (напр., аплазия влагалища); гипоплазия – недоразвитие органа или уменьшение его размеров (напр., гипоплазия матки); гиперплазия – избыточное развитие органа или его части (напр., макросомия); эктопия – необычное расположение органа (напр., экстрофия мочевого пузыря); атрезия – полное закрытие или заращение естественных каналов и отверстий (напр., атрезия влагалища, атрезия иереикалъного канала, атрезия девственной плевы и др.); увеличение количества органов или их частей (напр., поли-дактилия); сращение между собой отд. органов, а при двуплодной беременности – однояйцовых близнецов; персистирование - сохранение эм-бриональных структур к периоду развития, когда в норме они исчезают; дизрафия - сохранение эмбриональных щелей и др.

К мультифакториальным болезням (болезням с наследственной предрасположенностью) относится самая большая группа болезней - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, сахарный диабет, шизофрения, эпилепсия и др. Их иногда обозначают многофакторными или полигемпыми болезнями. Мультифакториальные болезни имеют сложный характер наследования.

Бронхиальная астма

Распространенность - от 4 до 8% среди всего населения, в детской популяции - до 10%.

Бронхиальная астма - заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удущья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов.

Основные предрасполагающие факторы – атопия (общее название аллергических болезней, в развитии которых значительная роль принадлежит наследственной предрасположенности к сенсибилизации) и гиперреактивность бронхов - генетически обусловлены. Последние данные свидетельствуют о том, что три группы признаков (уровень специфического IgE, уровень общего IgE и наличие бронхиальной гиперреактивности) наследуются независимо друг от друга. Гены, предопределяющие продукцию специфических IgE, локализованы на коротком плече 11 хромосомы (11q13), связаны с аллелями II класса HLA. Контроль базального уровня общего IgE осуществляется кластером генов длинного плеча 5 хромосомы (5q31.1). Бронхиальная гиперреактивность связана с генетическими маркерами того же сегмента (5q31.1- q33). Каждый из генетических факторов предрасположенности повышает вероятность заболевания астмой, а их комбинация приводит к высокому риску реализации болезни при минимальном участии факторов внешней среды. Наиболее значимые из них - патологическое течение внутриутробного периода, недоношенность, нерациональное питание, поллютанты и табачный дым, ОРВИ.

Часто БА сочетается с атопическим дерматитом, основным предрасполагающим фактором которого также является атопия. Риск развития атопического заболевания у детей (независимо от формы) составляет 60-80%, если оба родителя больны и/или имеют отягощенную наследственность; до 50% и выше - по линии матери; 25-30% - по линии отца.

Язвенная болезнь

Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вследствии нарушения общих и местных механизмов нервной и гуморальной регуляции основных функций гастродуоденальной системы и трофики, а также развития протеолиза слизистой оболочки.

С генетических позиций язвенную болезнь можно разделить на четыре основные группы:

1. Язвенная болезнь в целом как болезнь с наследственным предрасполо-жением,характерным для мультифакториального наследования.

2. Язвенная болезнь, укладывающаяся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования.

3. Язвенная болезнь как одно из клинических проявлений нескольких наследственных синдромов.

4. Язвенное поражение гастродуоденальной системы при некоторых соматических заболеваниях.

Сахарный диабет

Сахарный диабет - гетерогенное по своей природе заболевание, в этиологии и патогенезе которого участвуют как внутренние (генетические, иммунные), так и внешние (вирусные инфекции, интоксикации), факторы, взаимодействие которых приводит к нарушению углеводного обмена.

Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета:

1. Сахарный диабет, равно как и нарушенная толерантность к глюкозе, является постоянным компонентом примерно 45 наследственных синдромов.

2. Различные клинические проявления и распространенность сахарного диабета в этнических группах не всегда объясняются только различиями в условиях внешней среды.

3. Среди больных сахарным диабетом есть группы людей с разной зависимостью от инсулина.

4. Существует сахарный диабет взрослых, который наследуется моногенно по аутосомно-доминантному типу.

5. Различные варианты сахарного диабета можно моделировать на экспериментальных животных.

На развитие сахарного диабета влияет мутация одного или нескольких генов. Формирование патологического фенотипа, т.е. развитие клинических проявлений сахарного диабета при наличии наследственной предрасположенности происходит при обязательном участии факторов внешней среды. В этиологии сахарного диабета большое значение имеют различные стрессовые факторы, инфекции, травмы, операции. Для инсулинзависимого сахарного диабета факторами риска являются некоторые вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, эпид.паротит, вирус коксаки, эпид.гепатит), токсические вещества. Для инсулиннезависимого схарного диабета факторами риска являются избыточная масса тела, отягощенная по сахарному диабету наследственность, атеросклероз, артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, снижение физической активности, несбалансированное питание.

Группы высокого риска по сахарному диабету:

1. Монозиготный близнец больного сахарным диабетом;

2. Лицо, у которых один или оба родителя больны или болели сахарным диабетом;

3. Женщина, родившая ребенка с массой тела более 4,5 кг., а также мертвого ребенка с гиперплазией островкового аппарата поджелудочной железы.

Нерациональная лекарственная терапия - один из важнейших факторов риска развития сахарного диабета.

Препараты, действующие на углеводный обмен: адреналин, аминазин, кофеин, сальбутамол, суросемид, кортикостероиды, тироксин, СТГ, АКТГ, допегит, клофелин, трентал, ПАСК, салицилаты, бутадион, сульфаниламиды.

Наследственные синдромы, сопровождающиеся нарушением толерантности к глюкозе или резистентностью к инсулину:

Генные: Синдром Луи-Бар, муковисцидоз, анемия Фанкони, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, гликогеноз I типа, подагра, гемохроматоз, хорея Гентингтона, синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, синдром Прадера-Вилли.

Хромосомные: синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

ИБС возникает вследствие уменьшения или прекращения снабжения миокарда кровью в связи с патологическим процессом в коронарных сосудах. Основная часть ИБС представляет собой мультифакториальную патологию, характеризующуюся формированием заболевания в процессе взаимодействия генетических и средовых факторов, которые приводят к непосредственным причинам ИБС: I) спазм коронарных артерий; 2) атеросклероз коронарных сосудов. Основной патофизиологический механизм ИБС - несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока их удовлетворить.

К генетически детерминированным факторам риска по ИБС относятся:

Пол пробанда: у женщин клинические проявления возникают на 10-15 лет позже, это связано с гормональными различиями и морфологическими особенностями строения коллатеральных сосудов коронарных артерий;

Тип телосложения: чаще сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеросклерозом, встречаются у лиц с гиперстеническим типом телосложения;

Личностные особенности: описан тип личности «А» (энергичность, ускоренный темп работы, стремление к достижению поставленных целей, люди эмоциональны, подвержены стрессовым факторам), при котором частота ИБС наблюдается в 2 раза чаще, чем при типе «В».

Определенное строение коронарных сосудов;

Повышенный уровень общего холестерина в крови; высокий уровень в крови липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП); низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);

Небольшая активность рецепторов ЛПНП;

Нарушения в свертывающей системе крови (увеличение фибриногена в сыворотке крови, наследственная недостаточность фибринолитической активности);

Артериальная гипертензия;

Сахарный диабет.

Мультифакториальные болезни связаны с действием многих генов, поэтому их называют мультифакториальными (англ. factor- ген). Генетика частых хронических заболеваний детского возраста, а также и взрослых, остается одной из сложных проблем медицинской генетики.

Болезни с наследственной предрасположенностью могут реализоваться только путем тесного взаимодействия генетической конституции (полигенов или мопогенов) индивида и факторов внешней среды как неотъемлемых факторов. Предполагается, что без средовых факторов не может реализоваться генетическая предрасположенность. Это связано с тем, что при заболеваниях, связанных с нарушением системы аллельных генов, снижена норма реакций и адаптация к различным воздействиям. Например, формирование гипертонической болезни наблюдается на фоне стресса, психических нагрузок; сахарного диабета - при нарушениях питания, переедании, ожирении и т.д.

Эта группа болезней сложна для изучения, так как приходится выделить не только наследственные и средовые факторы, но и определить их удельный вес.

Для этих целей в настоящее время используются специальные математические методы, позволяющие оценить соотносительный вклад каждой компоненты в развитие заболевания.

Наследование мультифакториальных заболеваний не подчиняется законам Г.Менделя, как это имеет место при моногенных болезнях, а основано на эмпирических данных. Мультифакториальные болезни обусловлены как наследственными факторами, так и в значительной мере неблагоприятными факторами внешней среды. Причем это тесное, неразделимое взаимодействие. Эта самая большая группа болезней, которая составляет более 90-92 % от общего числа наследственно обусловленной патологии. С возрастом частота данной патологии возрастает. Если в детском возрасте на долю мультифакториальных болезней приходится около 10 %, то в пожилом - около 30 %. К полигенпым болезням относят язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки, ревматизм, ишемическую болезнь сердца, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальную астму, шизофрению, псориаз и др. Обнаруживается высокая частота заболеваний в популяции, так, шизофренией болеют около 1 % населения, сахарным диабетом - 5 %, аллергическими болезнями - более 10 %, гипертонической болезнью - около 30 %.

Полигенная природа болезней с наследственным предрасположением подтверждается с помощью генеалогического, близнецового и популяционного методов. Достаточно объективен и чувствителен близнецовый метод. При его использовании проводят сравнение конкордантности моно- и дизиготных близнецов или сравнение конкордантности выросших вместе или порознь монозиготных близнецов. В результате близнецовых исследований установлена более высокая конкордантность монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными по гипертонической болезни, инфаркту миокарда, инсульту, ревматизму и другим заболеваниям, включая ряд инфекционных (туберкулез, полиомиелит и др.). Это указывает на генетическую предрасположенность к указанным заболеваниям.

Для оценки риска при мультифакториальных болезнях собирают эмпирические данные о популяционной и семейственной частоте каждого заболевания или порока развития.

Модель полигенного наследования, как и модель моногенного заболевания, предполагает, что вероятность заболевания среди родственников больного выше, чем в общей популяции. Однако в отличие от моногенных форм патологии при полигенном наследовании реализация болезни происходит при условии преодоления порога накопления генетических и средовых влияний (превышение «критической массы»).

Поскольку в развитии мультифакториальных болезней участвуют много генов или даже генных комплексов, они сложны для генетического анализа. Каждая из мутаций отдельно не может вызвать развитие болезни. Реализация наследственного фактора путем воздействия неблагоприятных влияний среды - непременное условия развития мультифакториальных болезней. В связи со сложностью природы этой группы болезней и их несоответствие классическим типам наследования частот говорят об аддитивно - полигенном наследовании с пороговым эффектом, т.е. развитие заболевания достигается только тогда, когда суммарное действие генов (аллелей) превышает определенный порог, необходимый для развития признака.

Таким образом, при определенном пороге, «пике подверженности» в сочетании с комплексом неблагоприятных средовых факторов создается фенотип болезни. Исходя из теоретической модели полигенных болезней, можно заключить, что вероятность развития болезни среди родственников больных, страдающих мультифакториальным заболеванием, намного выше, чем в общей популяции. Подверженность тем выше, чем выше уровень влияния средовых факторов, поскольку родственники имеют общую среду обитания, особенно по отношению к родственникам 1-й степени родства. Можно надеяться, что прогресс в области изучения генома человека послужит большой помощью в раскрытии роли полигенов в возникновении и формировании болезней с наследственным предрасположением.

В предыдущих статьях была подробно представлена методология исследования моногенных менделирующих заболеваний нервной системы, развитие которых детерминируется повреждением одного основного гена. В силу сравнительной простоты «генетической системы» данных болезней прогресс в их изучении явился весьма впечатляющим этапом развития медицинской науки, а надежные методы ДНК-диагностики стали естественным, а в ряде случаев даже рутинным подходом в арсенале практического врача.

В то же время молекулярно-генетический анализ мультифакториальных болезней , или болезней предрасположенности, представляет собой гораздо более сложную задачу, в решении которой делаются лишь первые шаги. Это связано с существованием для мультифакториальных болезней большого числа генов, каждый из которых на разных этапах вносит свой вклад в формирование клинического фенотипа.

При этом вероятность реализации имеющейся наследственной предрасположенности к определенному заболеванию (т.е. вероятность проявления или непроявления патологического фенотипа) определяется результатом взаимодействий совокупности генов и факторов внешней среды.

Существуют различные модели, описывающие механизм формирования и реализации наследственной предрасположенности к тому или иному мультифакториальному заболеванию. Согласно одной из них, развитие заболевания и его тяжесть обусловлены суммарным аддитивным эффектом мутантных аллелей ряда «малых» генов, эффекты которых в отдельности незначительны и лишь при определенной «неблагоприятной» комбинации могут превысить функциональный порог, приводя к болезни.

С другой стороны, при некоторых формах патологии нельзя исключить, что на фоне аддитивного действия нескольких генов решающим фактором манифестации болезни является влияние основного локуса, условно патогенный эффект которого «запускается» специфическим неблагоприятным средовым фактором [Лильин Е.Т. и др., 1990; Бочков Н.П., 1997]. В последнем случае указанный основной локус определяет наибольший удельный вес наследственной предрасположенности.

Накопление в семье повторных случаев заболевания связано с действием общих факторов риска (как генетических, так и средовых), но при этом, ввиду сложного и многоступенчатого механизма реализации имеющейся предрасположенности, характер наследования болезни в семье не подчиняется простым менделевским моделям. В целом, общая частота мультифакториальных заболеваний в популяции является весьма высокой.

К числу наиболее распространенных мультифакториальных заболеваний , имеющих значительную генетическую составляющую, относятся гипертоническая болезнь, атеросклероз и сахарный диабет. В последние были достигнуты большие успехи в раскрытии патогенетических механизмов этих широко распространенных заболеваний человека, связанные с идентификацией генов рецепторов липопротеидов и инсулина, ангиотензинковертирующего фермента, факторов свертывания, регуляторных пептидов, различных сигнальных молекул и т.д. [Бочков Н.П., 1997; Пузырев В.П., 2000; Weissman S., 1995; Thomson G., Esposito M., 1999].

При этом не меньшую роль в развитии указанных болезней играет характер питания, эмоциональный стресс и другие социально-средовые факторы. Среди наиболее распространенных психоневрологических полигенных заболеваний с наследственной предрасположенностью можно назвать шизофрению, маниакально-депрессивный психоз, болезнь Паркинсона, болезнь Алыдгеймера, рассеянный склероз, миастению и др. Ниже представлены некоторые наиболее общие подходы к анализу молекулярно-генетических механизмов мультифакториальных заболеваний нервной системы, которые уже сегодня нашли свое отражение в клинике благодаря появлению специфических ДНК-тестов.

- Вернуться в оглавление раздела " "

Слайд 2

1.Введение 2.Основная часть 3.Заключение 4.Тестовый контроль 5.Эталон ответов 6.Список литературы

Слайд 3

Введение

Группа мультифакториальных болезней в настоящее время составляет 92% от общего числа наследственных патологий человека. С возрастом частота заболеваний возрастает. В детском возрасте процент больных составляет не менее 10 %, а в пожилом - 25-30 %. Распространение мультифакториальных болезней в разных популяциях человека может значительно варьировать, что связано с различием генетических и средовых факторов. В результате генетических процессов, происходящих в человеческих популяциях (мутации) определяющих наследственную предрасположенность, может возрастать или уменьшаться.

Слайд 4

Классификация наследственных заболеваний Наследственные заболевания Моногенные Хромосомные Полигенные

Слайд 5

Моногенные заболевания

Моногенные заболевания обус­ловлены мутациями или отсутс­твием отдельного гена. Мутации могут захватывать один или оба аллеля. Для моногенных болезней характерны «молчащие» гены, действие которых проявляется под влиянием окружающей среды. К этой группе заболеваний относятся: синдром Марфана, синдром Элерса-Данло,фенилкетонурия.

Слайд 6

Примеры заболеваний

Синдром Марфана Синдром Элерса-Данло Фенилкетонурия

Слайд 7

Синдром Марфана